Desta vez, Nathan Drake não está mais buscando respostas sobre seu misterioso ancestral, Sir Francis Drake, em uma ilha paradisíaca. Em vez disso, o herói embarca em uma aventura em que segue os passos de ninguém menos que o explorador Marco Pólo. O objetivo de Drake é encontrar um valioso item capaz de realizar um desejo de seu proprietário. Mas Nathan não é o único que está procurando o artefato.

Inimigos por toda a parte, em ambientes que agora se encontram muito mais variados que os da versão anterior. Mesmo com a possibilidade de enfrentar seus inimigos com ataques corporais ou usando armas, em alguns momentos, é recomendada total discrição. Graças a um novo recurso, Drake é capaz de passar despercebido por seus oponentes e evitar combates desnecessários que poderiam atrasar seu progresso.